制(zhì)藥廠、食品廠如何選用GMP用臭氧發生(shēng)器(qì)

制(zhì)藥廠如何選用GMP用臭氧發生(shēng)器(qì)

    我國GMP條例對藥品生(shēng)産（特别是無菌産品）有(yǒu)着其嚴格的要求。在GMP驗證過程中人(rén)們大(dà)力推薦臭氧滅菌方法。與各種傳統滅菌方法相比，臭氧滅菌有(yǒu)許多(duō)特點，因此，臭氧滅菌在藥品生(shēng)産中具有(yǒu)廣泛的用途。目前應用比較廣泛的有(yǒu)：①對管道(dào)容器(qì)的滅菌；②利用中央空(kōng)調淨化系統對潔淨區(qū)的滅菌；③對原輔助材料和(hé)工作(zuò)器(qì)具的滅菌；④對密閉空(kōng)間(jiān)的滅菌；⑤對藥廠用水(shuǐ)和(hé)滅菌處理(lǐ)。GMP驗證和(hé)國家(jiā)GMP認證給臭氧技(jì)術(shù)帶來(lái)了的機遇。臭氧滅菌技(jì)術(shù)也給制(zhì)藥企業進行(xíng)GMP驗證和(hé)接受國家(jiā)GMP認證提供了有(yǒu)力的武器(qì)。
    美國食品藥品管理(lǐ)局于1962-1963年制(zhì)定和(hé)頒發了*部《藥品生(shēng)産質量管理(lǐ)規範》（GMP）至今，美國實施GMP已有(yǒu)近40年的曆史并在實踐中做(zuò)了幾次修訂。我國衛生(shēng)行(xíng)政部門(mén)在1985年實施《藥品管理(lǐ)法》以後，即《藥品生(shēng)産管理(lǐ)規範》作(zuò)為(wèi)正式法規。然而，這個(gè)《規範》比較原則。又于1990年衛生(shēng)部又組織了有(yǒu)關專家(jiā)起草了《實施細則》。于1990年，決定将《規範》和(hé)《實施細則》合并，編成《藥品生(shēng)産質量規範》修訂本，并于1992年12月28日頒布。zui近，根據多(duō)年來(lái)在我國推行(xíng)GMP和(hé)藥品監督的實踐，加上(shàng)上(shàng)實施GMP在建立統一組織機構執法方面經驗，我國于1998年根據國務院指示，改革并統一了藥品監督的機構，組建了國家(jiā)藥品監督管理(lǐ)局。該局安全監督司又專門(mén)設立了藥品生(shēng)産監督處，該處具體(tǐ)負責GMP執法工作(zuò)。同時(shí)國家(jiā)藥品監督管理(lǐ)局又于1999年頒布了《藥品生(shēng)産質量管理(lǐ)規範（GMP1998年版）》并制(zhì)定了附錄。該局又印發了《藥品GMP認證管理(lǐ)辦法》和(hé)《藥品GMP認證工作(zuò)程序》。GMP是我國藥品生(shēng)産企業管理(lǐ)的基本法則。目前我國不同劑型的藥品生(shēng)産企業在規定時(shí)間(jiān)內(nèi)未達到國家(jiā)GMP認證要求者就要被淘汰，就不能繼續進行(xíng)該藥品生(shēng)産。所以，當前企業越來(lái)越重視(shì)GMP的國家(jiā)認證，也越來(lái)越要在認證之前，做(zuò)好按國家(jiā)規定的驗證工作(zuò)。在我國GMP中臭氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。當前的實際形勢給臭氧滅菌的應用帶來(lái)了的機遇。為(wèi)了做(zuò)到藥品的菌檢合格：
① 要求藥品生(shēng)産和(hé)環境是合格的，不同劑型的藥品生(shēng)産車(chē)間(jiān)潔淨區(qū)應劃分下列不同的潔淨别（表1）
② 1998版GMP附錄中對GMP的驗證規定了塵粉和(hé)微生(shēng)物的具體(tǐ)要求（表2）
③ GMP對無菌藥品的具體(tǐ)要求（表3）
表1 不同劑型及工序的潔淨度要求：

表2 潔淨室（區(qū)）空(kōng)氣潔淨度别：

表3 版GMP對無菌藥品的要求（無菌藥品是指法定藥品标準中列有(yǒu)無菌檢查項目的制(zhì)劑）：

水(shuǐ)消毒無菌藥品生(shēng)産環境的空(kōng)氣潔淨别要求：
為(wèi)了達到上(shàng)述要求，我們應選擇什麽樣的淨化滅菌工藝呢？當前有(yǒu)四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中的一項重要方法。但(dàn)無論用什麽樣的消毒方法，都要達到上(shàng)述規定，臭氧滅菌也不例外。臭氧作(zuò)為(wèi)一種取代傳統消毒方法的消毒手段，人(rén)們對它的要求更嚴而且更為(wèi)省事易行(xíng)，否則就難以立足。所以說，GMP驗證對臭氧滅菌提出了嚴格要求。
一、 臭氧滅菌在藥品生(shēng)産上(shàng)的應用
1、傳統滅菌方法的缺陷和(hé)臭氧滅菌的特點
傳統的滅菌方法主要有(yǒu)三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些(xiē)方法已被人(rén)們習慣使用，其安全性可(kě)靠性已被長期的實踐所确認，人(rén)們對它們放心。但(dàn)是任何事情都有(yǒu)一分為(wèi)二的它們也有(yǒu)各自的缺陷。
紫外線以光波輻射作(zuò)用殺菌，光波為(wèi)直線傳播，其照射強度與距離平方成反比，隻有(yǒu)照射到的位置且達到照射标準才有(yǒu)殺菌效果。并且所有(yǒu)紫外燈的殺菌能力随使用時(shí)間(jiān)的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問題在于：它穿透能力小(xiǎo)，在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力随着使用時(shí)間(jiān)的增加而減小(xiǎo)，而且燈管壽命短(duǎn)，更換過于頻繁，運行(xíng)費用高(gāo)。
化學試劑滅菌，藥味大(dà)，不能自然排出，需要空(kōng)調長時(shí)間(jiān)置換風，從而增加了能耗。同時(shí)也存在二次污染的問題,剩餘的藥物直接排入大(dà)氣，造成對周圍環境的污染.如甲醛熏蒸，操作(zuò)麻煩，熏蒸時(shí)間(jiān)長，有(yǒu)二次污染物，對人(rén)體(tǐ)有(yǒu)一定的危害。做(zuò)甲熏蒸需8個(gè)小(xiǎo)時(shí)，殘留物附着潔淨的牆壁上(shàng)和(hé)設備的表面上(shàng)，需要擦除。在消毒後的幾天內(nèi)，其懸浮粒子數(shù)會(huì)增加。而且要求風管為(wèi)不鏽鋼管,這也增加了性投資費用。
加熱滅菌包括幹熱和(hé)濕熱，其缺點是溫度高(gāo)，能耗大(dà)，有(yǒu)的物品如原材料，儀器(qì)儀表，塑料制(zhì)品等就不宜加熱。
以上(shàng)三種滅菌方法的弊端是客觀存在，但(dàn)在沒有(yǒu)更好的方法替代之前，人(rén)們還(hái)隻好用它。如果能夠做(zuò)到充分發揮臭氧的優點，彌補上(shàng)述方法的缺點，就為(wèi)臭氧滅菌進入藥品生(shēng)産開(kāi)辟了通(tōng)道(dào)。
臭氧消毒滅菌有(yǒu)它許多(duō)的優點：
較高(gāo)的擴散性：臭氧為(wèi)氣體(tǐ)，擴散性好，無，濃度分布均勻。
殺菌能力強：臭氧殺菌能力與過氧乙酸相當，高(gāo)于其它消毒劑。
廣譜性：适合多(duō)種緻病微生(shēng)物，對大(dà)腸杆菌、沙門(mén)氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多(duō)種微生(shēng)物均有(yǒu)很(hěn)好的殺滅作(zuò)用。
原料易得(de)：臭氧制(zhì)備是利用我們周圍的大(dà)氣制(zhì)取，不需儲藏設施，節省原料儲儲所需的占地面積。
環保性：臭氧能快速分解成氧氣和(hé)單原子氧，單原子氧又可(kě)自身結合成氧分子，故沒有(yǒu)二次污染的問題。被*為(wèi)是綠色消毒劑。
附：在我國的GMP驗證中，對臭氧有(yǒu)一段全面的介紹：
“科學研究表明(míng)，臭氧具有(yǒu)強烈的殺菌作(zuò)用”。
“臭氧（O3）的消毒原理(lǐ)是：臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩定，很(hěn)快自行(xíng)分解成氧氣（O2）和(hé)單個(gè)氧原子（O）；後者具有(yǒu)很(hěn)強的活性，對細菌有(yǒu)強的氧化作(zuò)用，臭氧氧化分解了細菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細胞膜，将它殺死，多(duō)餘的氧原子則會(huì)自行(xíng)重結合成為(wèi)普通(tōng)氧原子（O2），不存在任何有(yǒu)毒殘留物，故稱無污染消毒劑，它不但(dàn)對各種細菌（包括肝炎病毒，大(dà)腸杆菌，綠濃杆菌及雜菌等）有(yǒu)強的殺滅能力，而且對殺死黴素也很(hěn)有(yǒu)效。”
另外在我國衛生(shēng)部1991年頒布的“消毒技(jì)術(shù)規範”中。對臭氧的殺菌作(zuò)用，使用範圍及使用方法都有(yǒu)明(míng)确的規定。其中對臭氧的殺菌作(zuò)用作(zuò)了明(míng)确的肯定：“4.12.2殺菌作(zuò)用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可(kě)殺滅細菌黴體(tǐ)和(hé)芽胞，病毒、真菌等，可(kě)破壞肉毒杆菌毒素。臭氧在水(shuǐ)中的殺菌速度比氯快。”
以上(shàng)這些(xiē)都是我們國家(jiā)的法規，充分說明(míng)了臭氧滅菌的原理(lǐ)和(hé)特點，它既是制(zhì)藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據，也是臭氧發生(shēng)器(qì)制(zhì)造工廠制(zhì)造臭氧發生(shēng)器(qì)的強大(dà)推動力。
2、藥品生(shēng)産中應用範圍
盡管在我國的GMP驗證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但(dàn)臭氧在藥品生(shēng)産中的應用是在近二年才開(kāi)始熱起來(lái)。用得(de)比較成功的有(yǒu)以下幾個(gè)方面：
（一）容器(qì)的消毒滅菌
在藥品生(shēng)産中，壇壇罐罐用得(de)很(hěn)多(duō)，分别用管道(dào)閥門(mén)，儀表連接起來(lái)，組成一個(gè)生(shēng)産單元。對它的消毒，傳統方法中比較好的是用酒精浸泡。反應罐，貯存罐小(xiǎo)的一噸半噸，大(dà)的十噸幾十噸，都要灌滿酒精，酒精用量之多(duō)可(kě)想而知。消毒完畢後，再将酒精放掉，但(dàn)在轉彎抹角處，儀表閥門(mén)的接頭處，還(hái)會(huì)有(yǒu)酒精的殘留，去除這些(xiē)殘留酒精，要用氮氣吹，直到吹幹為(wèi)止。酒精用量多(duō)，消毒時(shí)間(jiān)長，操作(zuò)過程複雜。用高(gāo)壓蒸汽也存在同樣的問題，都很(hěn)費力。
現在用臭氧消毒技(jì)術(shù)來(lái)代替，相對來(lái)說要省事得(de)多(duō)。具體(tǐ)方法是：将高(gāo)濃度的臭氧直接打入管道(dào)容器(qì)，保持臭氧尾氣有(yǒu)一定的濃度，就可(kě)以達到消毒滅菌的要求。因為(wèi)是對管道(dào)容器(qì)進行(xíng)內(nèi)表層的消毒，所以臭氧濃度用的高(gāo)一點，我們的設計(jì)濃度大(dà)于50ppm。
用臭氧對管道(dào)容器(qì)做(zuò)消毒滅菌的優點非常明(míng)顯，臭氧發生(shēng)器(qì)可(kě)以流動使用，對不同的罐進行(xíng)消毒，每個(gè)生(shēng)産單元在每次換料前，都可(kě)以及時(shí)得(de)到消毒，使用效率很(hěn)高(gāo)，很(hěn)方便，不要用那(nà)麽多(duō)的酒精，不要用氮氣，也不要用高(gāo)壓蒸汽。所以在制(zhì)藥廠就能夠得(de)到推廣。
（二）中央空(kōng)調淨化系統對潔淨區(qū)的消毒滅菌
在制(zhì)藥廠，一般來(lái)說，潔淨區(qū)面積較大(dà)，多(duō)用中央空(kōng)調淨化系統完成對各潔淨區(qū)的淨化消毒。傳統的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上(shàng)所述，甲醛熏蒸的弊病不少(shǎo)，用臭氧消毒來(lái)代替是一個(gè)好方法。其方法是将臭氧發生(shēng)器(qì)直接放在空(kōng)調淨化系統的風道(dào)中，稱為(wèi)內(nèi)置臭氧發生(shēng)器(qì)。臭氧随着風道(dào)的氣流，送入各潔淨區(qū)，對潔淨區(qū)進行(xíng)消毒滅菌，剩餘臭氧吸入回風口，由中央空(kōng)調帶走。也可(kě)以将臭氧發生(shēng)器(qì)放在中央空(kōng)調風口的外面，将臭氧打入中央空(kōng)調的風道(dào)中，然後被送入各潔淨室，稱為(wèi)外置式臭氧發生(shēng)器(qì)。外置式臭氧發生(shēng)器(qì)安裝檢修方便，但(dàn)制(zhì)造成本要高(gāo)一點。兩種方法消毒效果都是一樣的。按照衛生(shēng)部消毒規範的要求，對空(kōng)氣消毒的臭氧濃度是5ppm，但(dàn)事實上(shàng)，潔淨區(qū)的消毒不僅是對空(kōng)氣的消毒，實際上(shàng)還(hái)包括了對物體(tǐ)表面的消毒，所以，我們設計(jì)的濃度為(wèi)10ppm。每天上(shàng)班前開(kāi)機二小(xiǎo)時(shí)，下班時(shí)關機，就可(kě)以保證一天內(nèi)潔淨區(qū)的浮遊菌和(hé)沉降菌達到GMP的要求。
據檢測報告，應用臭氧發生(shēng)器(qì)，各潔淨區(qū)在40分鍾內(nèi)，臭氧濃度均達到10ppm以上(shàng)，菌檢全部合格。而且每天都合格，替代了令人(rén)頭痛的甲醛熏蒸大(dà)消毒。同時(shí)，使非生(shēng)産作(zuò)業減少(shǎo)，能耗減少(shǎo)，取得(de)了滿意的效果。
（三）空(kōng)間(jiān)的消毒滅菌
對于中央空(kōng)調淨化系統以外的潔淨室，或需要滅菌的其他房(fáng)間(jiān)則需單獨進行(xíng)滅菌處理(lǐ)。方法是選用臭氧發生(shēng)器(qì)，直接安裝在該房(fáng)間(jiān)內(nèi)。根據需要設定消毒時(shí)間(jiān)，消毒結束便自動關機，所以使用非常方便。
對于有(yǒu)潔淨度要求的房(fáng)間(jiān)，機內(nèi)裝有(yǒu)過濾器(qì)，使臭氧發生(shēng)器(qì)具有(yǒu)自潔功能。臭氧濃度按10-20ppm設計(jì)。按房(fáng)間(jiān)空(kōng)間(jiān)體(tǐ)積的大(dà)小(xiǎo)選型使用。隻要滿足臭氧濃度的要求，就可(kě)以達到消毒滅菌的目的。比用化學試劑對房(fáng)間(jiān)的熏蒸要省事得(de)多(duō)。
（四）物品的表面消毒滅菌
在藥品生(shēng)産過程中，常常要對原材料，工器(qì)具，包裝物等進行(xíng)表面消毒，常常使用消毒櫃，傳遞窗等。傳統的方法是用紫外線消毒。問題主要是在消毒不*，所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高(gāo)的場(chǎng)合是可(kě)以的。但(dàn)遠不如臭氧的效果好。能用臭氧發生(shēng)器(qì)做(zuò)成的消毒櫃在制(zhì)藥廠是深受歡迎的。隻要不怕臭氧腐蝕的東西都可(kě)以放在櫃內(nèi)進行(xíng)消毒。臭氧濃度可(kě)以設計(jì)的高(gāo)一點。可(kě)以取得(de)100ppm以上(shàng)。
（五）水(shuǐ)的消毒滅菌
在制(zhì)藥廠用水(shuǐ)的地方較多(duō)，有(yǒu)醫(yī)藥用水(shuǐ)，消毒用水(shuǐ)，清洗用水(shuǐ)及飲用水(shuǐ)等區(qū)别。根據不同的水(shuǐ)質要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水(shuǐ)處理(lǐ)方法即可(kě)達到滿意的效果。這裏就不再詳細介紹了。
二、臭氧滅菌在HVAC系統應用方案
在醫(yī)藥生(shēng)産工藝中，對于無菌生(shēng)産、潔淨生(shēng)産潔淨區(qū)域環境的微生(shēng)物進行(xíng)有(yǒu)效的控制(zhì)，需要選擇适宜的消毒滅菌劑，殺滅潔淨環境內(nèi)空(kōng)氣中和(hé)浮在機械設備、模具、容器(qì)、建築物表面上(shàng)的雜菌，以保持“無菌藥品”生(shēng)産所必須的相應潔淨度環境（無菌室）。
1、應用機理(lǐ)與*性
利用HVAC系統的循環風作(zuò)為(wèi)臭氧的載體(tǐ)，即将臭氧發生(shēng)器(qì)生(shēng)産的臭氧化氣體(tǐ)由HVAC系統中淨化風機産生(shēng)的壓力風源，擴散至所控制(zhì)的整個(gè)潔淨區(qū)域，并且使空(kōng)氣中臭氧濃度均勻，在潔淨區(qū)域的生(shēng)産環境中不增加任何消毒設備，即可(kě)達到滅菌的目的，同時(shí)對HVAC系統起到殺滅雜菌和(hé)黴菌的效果，實踐發現，該消毒滅菌方式還(hái)能對過濾器(qì)起到溶菌疏導作(zuò)用，延長其使用壽命。
2、臭氧發生(shēng)器(qì)選型
如何選用臭氧發生(shēng)器(qì)，就必須知道(dào)臭氧發生(shēng)器(qì)的評價指标。一般評價一個(gè)臭氧發生(shēng)器(qì)zui基本的指标是：臭氧産量，臭氧濃度，可(kě)靠性、使用壽命，電(diàn)耗等。用于藥廠的臭氧發生(shēng)器(qì)功率比較小(xiǎo)，電(diàn)耗是一個(gè)次要條件。
臭氧濃度單位：通(tōng)行(xíng)用體(tǐ)積百分比濃度标稱臭氧濃度。1%空(kōng)氣源臭氧濃度為(wèi)12.9mg/L。1%氧氣源臭氧濃度為(wèi)14.3mg/L。
衛生(shēng)消毒界習慣用ppm做(zuò)單位，即體(tǐ)積百萬分之一。對于空(kōng)氣中的臭氧，1ppm=2.14mg/m3。
用HVAC系統集中投加時(shí)，臭氧發生(shēng)器(qì)選用按以下方法計(jì)算(suàn)：先計(jì)算(suàn)實際臭氧消毒體(tǐ)積，實行(xíng)體(tǐ)積由三部分組成V=V1+V2+V3，V1潔淨區(qū)空(kōng)間(jiān)體(tǐ)積，V2空(kōng)氣淨化系統體(tǐ)積，V3補充風量造成臭氧損失的有(yǒu)效體(tǐ)積，實際計(jì)算(suàn)過程中V3等于循環系統總風量的1.1%。根據《消毒技(jì)術(shù)規範》及實際應用經驗，三十萬取C=2.55ppm=5mg/m3；十萬取C=5ppm=10mg/m3；萬取C=15ppm=30mg/m3；百取C=20ppm=40mg/m3。
W=C*V/S 其中
W：實際選用臭氧發生(shēng)器(qì)的産量，單位為(wèi)g/h
C：車(chē)間(jiān)消毒需保持的臭氧濃度
V：實際臭氧消毒體(tǐ)積
S：臭氧衰退系數(shù)0.4208
如工廠為(wèi)空(kōng)氣滅菌，潔淨室所需臭氧濃度定為(wèi)C=5ppm，但(dàn)事實上(shàng)，潔淨區(qū)的消毒不僅是對空(kōng)氣的消毒，實際上(shàng)還(hái)包括物體(tǐ)表面的消毒，所以，我們的設計(jì)濃度C為(wèi)10ppm。
工程技(jì)術(shù)參數(shù)
消毒面積S=36*48=1728 m2 标高(gāo)H=2.6 m 送風量為(wèi)100000m3/h
根據工廠提供的工程參數(shù)
V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3
V2忽略不計(jì)
V3=100000*1.1%=1100m3
實際臭氧消毒體(tǐ)積 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3
所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h
考慮管道(dào)及其它因素影(yǐng)響，選擇臭氧發生(shēng)器(qì)的産量為(wèi)280g/h
3、臭氧發生(shēng)器(qì)安裝位置有(yǒu)以下幾種方法：
（1）分體(tǐ)或移動式放在單獨房(fáng)間(jiān)內(nèi)
（2）組裝在空(kōng)調機組中
（3）在總送風管道(dào)內(nèi)
（4）在總回風管道(dào)內(nèi)
（5）單獨設置，隻将排氣口插入送（回）風管道(dào)內(nèi)
現在都采用第五種方式，它由一套臭氧發生(shēng)器(qì)産生(shēng)臭氧可(kě)同時(shí)供多(duō)個(gè)車(chē)間(jiān)使用。流程如下：
空(kōng)壓機-富氧機-臭氧發生(shēng)器(qì)-空(kōng)調總送風管-各淨化區(qū)。
臭氧發生(shēng)器(qì)把産生(shēng)的臭氧用尼龍管直接引到送風主管道(dào)中，利用HVAC系統中淨化風機産生(shēng)的壓力風源，擴散至所控制(zhì)的整個(gè)潔淨區(qū)域，此安裝方法對建、改建廠房(fáng)均适用。
對沒有(yǒu)HVAC系統的房(fáng)間(jiān)，可(kě)以把臭氧直接通(tōng)到房(fáng)間(jiān)內(nèi)，利用內(nèi)循環，把臭氧擴散至整個(gè)房(fáng)間(jiān)，同樣可(kě)以達到消毒滅菌目的。